Πολλαπλούν μυέλωμα: Οι θεραπευτικές επιλογές για τη δεύτερη πιο συχνή αιματολογική κακοήθεια

Ο μήνας Μάρτιος είναι παγκοσμίως αφιερωμένος στην ευαισθητοποίηση και την ενημέρωση για το Πολλαπλούν Μυέλωμα (March Myeloma Action Month) με πρωτοβουλία του Διεθνούς Ιδρύματος για το Μυέλωμα (IMF). Στη χώρα μας διαγιγνώσκονται ετησίως περίπου 600 ασθενείς που πάσχουν από αυτή τη χρόνια νόσο. Για το λόγο αυτό, η ευαισθητοποίηση του κοινού και οι πρωτοβουλίες για καλύτερη πληροφόρηση και ενημέρωση είναι σημαντικές.

Το πολλαπλούν μυέλωμα αποτελεί το 10% του συνόλου των αιματολογικών κακοηθειών. Τα βασικά συμπτώματα είναι η αναιμία, η οστική νόσος, η νεφρική ανεπάρκεια και η υπερασβεστιαιμία. Πρόκειται για μία πλασματοκυτταρική δυσκρασία στην οποία μια ομάδα (ένας κλώνος) πλασματοκυττάρων πολλαπλασιάζεται αυτόνομα και παράγει μεγάλες ποσότητες μιας συγκεκριμένης ανοσοσφαιρίνης (ενός αντισώματος).

Ζωτικής σημασίας είναι η δυνατότητα να υποβληθούν οι ασθενείς σε μεγαθεραπεία και αυτόλογη μεταμόσχευση. Για τους νέους ασθενείς χωρίς άλλα προβλήματα υγείας, η αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων του μυελού των οστών αποτελεί την πρώτη θεραπευτική επιλογή. Η θεραπεία εφόδου έχει στόχο τον έλεγχο των συμπτωμάτων και την επίτευξη βαθιάς ύφεσης του νοσήματος πριν την αυτόλογη μεταμόσχευση. Πρόσφατα, έχει εγκριθεί ο συνδυασμός δαρατουμουμάμπης-μπορτεζομίμπης-θαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης ως θεραπεία εφόδου σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που κρίνονται υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση. Ο συνδυασμός ενός νεότερου αναστολέα πρωτεασώματος, της καρφιλζομίμπης, σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη ως εισαγωγική θεραπεία έχει δείξει επίσης ενθαρρυντικά αποτελέσματα και βρίσκεται υπό κλινική αξιολόγηση. Μόλις ολοκληρωθεί η διαδικασία της μεταμόσχευσης, οι ασθενείς λαμβάνουν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη ως θεραπεία συντήρησης, ενώ και ο νεότερος αναστολέας πρωτεασώματος ιξαζομίμπη είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικός ως θεραπεία συντήρησης.

Ωστόσο, πολλοί ασθενείς δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση. Οι ασθενείς αυτοί θα λάβουν θεραπευτική αγωγή με συνδυασμούς φαρμάκων όπως η λεναλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη, με ή χωρίς μπορτεζομίμπη, με στόχο την επίτευξη βαθιάς ανταπόκρισης η οποία θα καθορίσει την εξέλιξη του νοσήματός τους. Τα τελευταία χρόνια οι ρυθμιστικές αρχές ενέκριναν το συνδυασμό δαρατουμουμάμπης με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης, πολυκεντρικής, φάσης 3 μελέτης MAIA ο συνδυασμός δαρατουμουμάμπης-λεναλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης μείωσε τον κίνδυνο για πρόοδο νόσου ή θάνατο κατά 44% σε σύγκριση με τον συνδυασμό λεναλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης που αποτελεί μια από τις θεραπείες εκλογής στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών. Η δαρατουμουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει επιλεκτικά το αντιγόνο CD38 που βρίσκεται στην επιφάνεια των πλασματοκυττάρων και η λεναλιδομίδη ανήκει στους ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες. Άνω του 90% των ασθενών ανταποκρίθηκε στο νέο θεραπευτικό συνδυασμό και μάλιστα το ένα τέταρτο αυτών παρουσίασε αρνητική ελάχιστα υπολειπόμενη νόσο.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι με την εισαγωγή νεότερων θεραπευτικών παραγόντων την τελευταία δεκαετία (μπορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη, καρφιλζομίμπη, πομαλιδομίδη, δαρατουμουμάμπη, ισατουξιμάμπη, ελοτουζουμάμπη, ιξαζομίμπη, σελινεξόρη, μαφοντοτινική μπελαταμπάμπη) το πολλαπλούν μυέλωμα αποτελεί πλέον μια χρόνια νόσο καθώς μπορεί να τεθεί σε ύφεση για μεγάλα χρονικά διαστήματα.

Το υποτροπιάζον ή/και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα μετά από πολλαπλές γραμμές θεραπείας αποτελεί πραγματική πρόκληση για τους κλινικούς ιατρούς. Οι νεότερες ανοσοθεραπείες όπως τα Τ-λεμφοκύτταρα που φέρουν χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (chimeric antigen receptor – CAR) και τα αμφι-ειδικά (bispecific) αντισώματα βρίσκονται υπό αξιολόγηση για ασθενείς με υποτροπιάζον ή/και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα τα τελευταία χρόνια.

Το 2021 έλαβε έγκριση η πρώτη θεραπεία CAR T-cell στο πολλαπλούν μυέλωμα. Το idecabtagene vicleucel εγκρίθηκε για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα που έχουν λάβει τουλάχιστον 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας συμπεριλαμβανομένου ενός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα, ενός αναστολέα πρωτεασώματος και ενός αντι-CD38 μονοκλωνικού αντισώματος, και οι οποίοι έχουν εμφανίσει επιδείνωση της νόσου στην πιο πρόσφατη γραμμή θεραπείας.

Τον Μάιο του 2022 ένα ακόμη CAR T cell το cilta-cel πήρε έγκριση για ασθενείς σε υποτροπή με 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας ανθεκτικοί σε αναστολέα πρωτεασώματος, ανοσοτροποιητικό παράγοντα και anti-CD38 μονοκλωνικό αντίσωμα. Η θεραπεία απαιτεί νοσηλεία σε εξειδικευμένα κέντρα με αντίστοιχες υποδομές και οι κυριότερες παρενέργειες της θεραπείας είναι το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, νευρολογική τοξικότητα, αιματολογική τοξικότητα και λοιμώξεις που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Τα αμφι-ειδικά αντισώματα σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που εμφανίζει ανθεκτικότητα σε τρεις τάξεις φαρμάκων (αναστολείς πρωτεασώματος, ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του CD38) παρουσίασαν πολύ υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης άνω του 60% στις κλινικές δοκιμές και το 2022 τρεις τέτοιοι παράγοντες έλαβαν έγκριση, το teclistamab, το talquetamab και το enlaratanab. Τα φάρμακα αυτά, όπως και οι CAR T θεραπείες, έχουν συγκεκριμένο προφίλ τοξικότητας και η χορήγησή τους χρήζει εξειδικευμένων κέντρων.

Συμπερασματικά, οι θεραπευτικές εξελίξεις στο πολλαπλούν μυέλωμα είναι διαρκείς και νέοι θεραπευτικοί συνδυασμοί εντάσσονται στη θεραπευτική φαρέτρα και προσφέρουν νέες επιλογές στους ασθενείς. Ωστόσο, το ερευνητικό ενδιαφέρον παραμένει έκδηλο με απώτερο στόχο την επίτευξη βαθιάς ύφεσης του νοσήματος με τελικό στόχο την ίαση. Αν και προς το παρόν δε συστήνεται μέθοδος διαλογής (screening) για το γενικό πληθυσμό, η συστηματική παρακολούθηση των ασθενών με μονοκλωνική γαμμαπάθεια αδιευκρίνιστης σημασίας και ασυμπτωματικό πολλαπλούν μυέλωμα καθιστά δυνατή την έγκαιρη έναρξη θεραπείας πριν την εμφάνιση συμπτωμάτων εκ της υποκείμενης νόσου.

Η Mονάδα Πλασματοκυτταρικών Δυσκρασιών της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ βρίσκεται στην πρώτη γραμμή της κλινικής και μεταφραστικής έρευνας στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες, όπως το πολλαπλούν μυέλωμα, η αμυλοείδωση, η μακροσφαιριναιμία του Waldenstrom, μονοκλωνικές γαμμαπάθειες αδιευκρίνιστης σημασίας, κ.λπ.. Η Μονάδα έχει σημαντική στελέχωση από ιατρούς, νοσηλευτικό προσωπικό, βιολόγους, διαχειριστές δεδομένων κλινικών μελετών, κ.λπ.. Διευθύνεται από τον Καθηγητή Μελέτιο Αθανάσιο Κ. Δημόπουλο. Υπηρετούν στη Μονάδα επιπλέον τρία μέλη ΔΕΠ, ο Καθηγητής Ευάγγελος Τέρπος, ο Καθηγητής Ευστάθιος Καστρίτης και η Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Μαρία Γαβριατοπούλου.

Στα 30 χρόνια λειτουργίας της, το επιστημονικό προσωπικό της Μονάδας έχει δημοσιεύσει πάνω από 2500 ερευνητικές εργασίες σε διεθνή περιοδικά που αφορούν στο νόσημα αυτό. Aπό αυτές τις εργασίες, οι 200 έχουν δημοσιευτεί σε περιοδικά υψηλού κύρους, με μεγάλο συντελεστή απήχησης, όπως τα New England Journal of Medicine, Lancet, Cell, Lancet Oncology, Journal of clinical Oncology, JAMA, Annals of Oncology και Blood. Αφορούν μελέτες που έχουν αλλάξει τον τρόπο χειρισμού των πλασματοκυτταρικών νεοπλασιών και έχουν οδηγήσει σε πληθώρα εγκρίσεων νέων φαρμάκων για την αντιμετώπιση του πολλαπλού μυελώματος. Με βάση το ερευνητικό έργο των μελών της, η Μονάδα κατατάσσεται πέμπτη στη διεθνή κατάταξη “Expertscape” των σημαντικότερων Κέντρων παγκοσμίως τόσο στον τομέα του Πολλαπλού Μυελώματος, όσο και στην Αμυλοείδωση και στην μακροσφαιριναιμία Waldenstrom.